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WE14笔记l
佝偻病和骨软化症
典型临床表现
编译：陈康
佝偻病和骨软化症的症状和体征主要与肌肉骨骼系统有关。除了少数例外(后有述)，无论其发病机制如何（营养缺乏、遗传或后天原因、肿瘤诱发或药物诱发），临床表现都是相似的。因为佝偻病涉及影响线性生长的生长板，身材矮小是常见的。当营养不良始于儿童时期，如果长时间不治疗(通常发生在维生素D和缺钙流行区)，则骨骼畸形常见。在长骨中，佝偻病影响骨干(弓形)、干骺端(变宽、磨损和杯状)和骨骺(边缘不规则)，而骨软化症仅涉及长骨的骨干。如果骨软化症在婴儿和儿童时期发生较晚且无佝偻病史，这在发达国家临床实践中很常见，其临床表现很轻微，类似于与年龄相关的骨质疏松症。一般而言，骨软化症发病越晚，其临床线索就越容易被忽略，症状就越有可能被认为是衰老疼痛。最常见的临床症状是骨痛、肌无力和行走困难、骨骼畸形和骨折。腕骨和踏板痉挛、肌肉痉挛和由低钙血症引起的癫痫发作并不常见，但在佝偻病儿童中比在骨软化症成人中更常见。三叶型骨盆（Triradiatepelvis）是一种罕见的骨软化并发症，由于骨盆骨软化(见图2)，可能导致分娩困难或难产；然而，其在今天已经不太常见了，但出现意味着严重疾病。
图2骨软化症的放射学表现
A.肩胛骨假性骨折和肱骨近端棕色瘤。B.耻骨上支假性骨折。C.骨盆软化导致的三相骨盆（Triradiatepelvis）。D.双侧髋臼前凸和骨盆变形。骨痛
骨软化症中的骨痛是弥漫性的、不明显的、隐痛、深层次和非局限性，有时会使人虚弱。骨痛在骨骼中比在关节中更容易感觉到，并且通常是双侧对称的。由于其模糊的性质，骨痛经常被误诊为紧张性头痛(所谓的骨软化性头痛)、“心绞痛”(由于肋骨假性骨折引起的胸痛)、风湿病和纤维肌痛。这种疼痛是持续性和令人痛苦的，在试图行走时因负重或肌肉收缩而加重，很少能通过休息来缓解。疼痛通常始于下背部，蔓延至骨盆、臀部、大腿、上背部和肋骨，但不呈放射状，除非胫腓骨出现脆性或假性骨折，否则膝盖以下很少感觉到疼痛。胫骨上的压力或撞击、用拳头挤压前臂、骨盆和肋骨的侧向压缩以及胸骨的后部压缩都会引起骨压痛。疼痛倾向于局限于轴向骨骼可能与松质骨中较早且较大的类骨质积聚有关，而富含皮质骨的附肢骨更容易发生脆性骨折。骨痛的机制被认为与过度水合的未矿化骨基质引起的骨膜拉伸有关。在没有骨折的骨质疏松症患者中，骨痛几乎从不发生，但是在骨软化症中，骨痛发生在伴或不伴骨折的情况下。相当一部分病人可能完全没有症状。
肌无力
近端肌无力，尤其是在下肢，是骨软化症中最常见的肌肉表现，但上臂的无力也可以通过体检证明。肌无力的严重程度各不相同，从只有仔细检查才能发现的细微异常，到模仿更严重肌肉疾病的严重衰弱性残疾，很少能导致完全瘫痪。在轻度病例中，肌无力必须与病人因害怕加剧骨痛而不愿站立或行走相区别。从坐姿站起来或不使用手臂上下楼梯的困难是非常具象化的。在晚期病例中，观察到典型的蹒跚步态(鸭步)，这是肌无力和骨痛相结合的结果。随着维生素D耗竭的持续加重，如在维生素D和钙缺乏的流行地区所见，患者可能会因为极度虚弱和极度的骨痛而完全瘫痪和卧床，有时还会表现类似绝症。
尽管有严重的肌无力，肌肉萎缩是不常见的，但偶尔有报告显示轻度肌肉萎缩伴有II型纤维萎缩。可以出现张力减退，但不出现肌束颤和阵挛。深腱反射是正常的或增加的。所有这些是有助于将佝偻病和骨软化症的肌无力与其他类型的肌肉疾病和肌病鉴别开来的临床体征。在严重佝偻病中，罕见报告对维生素D补充有反应的扩张型心肌病。当血清钙水平低于6.0mg/dL时，会出现其他肌肉症状，如肌肉痉挛、麻刺感和麻木以及癫痫发作(通常在儿童中)。肌无力和萎缩通常归因于低钙血症和2°HPT，但在原发性和三发性甲状旁腺功能亢进患者中也可见到这两种肌肉异常，但其中血清钙水平升高。由于在没有甲状旁腺功能亢进或低钙血症的情况下，肌无力也是低磷血症性骨软化症的一种表现形式，所以低钙血症、低磷血症和甲状旁腺功能亢进对佝偻病和骨软化症的肌肉表现形式的相对影响尚不完全清楚。一般而言，肌无力在低磷酸盐血症性佝偻病和骨软化症中更为突出，而骨痛在维生素D缺乏性骨软化症中更为常见。但是，尽管患有X-连锁低磷血症(XLH)的患者有明显的肌无力，但骨量、骨大小和估计骨强度都是正常或增加的。
骨骼畸形和骨折
骨骼畸形在佝偻病儿童中很常见，随着发病年龄的变化而变化，并且可能保持永久性，而骨骼畸形在成人发病的骨软化症中不常见，除非骨折已经发生。婴儿表现为囟门开放、头畸形、额部隆起、佝偻病性念珠状(由于多根肋骨的连续假性骨折，通常双侧对称)、哈里森沟(Harrisonsulcus/由于胸肌无力，横膈膜水平可见的水平线)、腕关节和踝关节肿胀(由于干骺端加宽)和双踝。一旦孩子开始行走，就会看到长骨弯曲、膝盖骨、膝内翻和windswept畸形(髋关节畸形，为一侧髋部屈曲、外展、外旋，对侧髋部过伸、内收、内旋)。骨骼畸形通常在遗传性低磷酸盐血症性佝偻病和骨软化症中更为严重，并且主要涉及下肢，导致不成比例的身材矮小。脆性骨折并不罕见，但是Looser氏区（Looserzones）或假骨折，即放射学诊断异常(见图2)，在佝偻病和骨软化症患者中更为常见。假骨折是垂直于骨长轴的线状射线可透过带，是应力性骨折，可延伸至完全骨折，伴有分离或移位，假骨折可发展至完全骨折，通常在股骨或跖骨的转子下区域，这是最大的承重骨。肋骨骨折也很常见。佝偻病儿童的骨软化骨骼是软的而不是脆的，因此骨折不太常见。相反，当骨软化在成年后开始时，常见类型的骨折相对常见。
生化变化
表4和5总结了各种形式佝偻病和骨软化症的相关生化异常。可参考已经发表的几篇优秀的综述，下面仅简要讨论每种类型的显著异常和类型间的对比特征。
表4各种维生素D相关佝偻病和
骨软化症的相关异常
a.以前被称为抗维生素D佝偻病，因为治疗佝偻病需要大剂量的维生素D；目前的名称是X-连锁低磷酸盐血症性佝偻病和骨软化症。b.仅用于说明相对有效剂量。骨化三醇和α-骨化醇现在都可以广泛获得，并用于治疗所有维生素D依赖型佝偻病和骨软化症CYP，细胞色素P；FGF23，成纤维细胞生长因子23；PHEX，磷酸盐调节内肽酶同源物，X-连锁；VDR，维生素D受体。表5不同类型佝偻病和骨软化症的主要异常
FGF23；磷酸盐调节内肽酶同源物，PHEX,磷调节内肽酶类似物，X-连锁。在所有类型的佝偻病和骨软化症中，血清碱性磷酸酶升高是最常见的(80–90%)和最早的生化异常，但偶尔有患者可能具有正常的碱性磷酸酶，并经组织学证实为骨软化症。一般而言，低钙血症是一种晚期生化表现，但它在儿童佝偻病的发展过程中比在成人骨软化症的发展过程中出现得更早。轻度至中度低钙血症(血清钙水平为7.0-8.5mg/dL)通常无症状，除非低于症状阈值(通常6.0mg/dL)。与临床实践中的其他类型的生化异常一样，决定相关症状发展的是变化率，而不是绝对值。最重要的是，血清钙在所有形式的低磷酸盐血症性佝偻病和骨软化症中都是正常的，除了某些类型的肾小管缺陷。血清磷酸盐水平变化很大，缺乏特异性，受昼夜变化、摄食(因此应在早晨空腹状态下检测)、肾功能和血清PTH升高程度(血清磷酸盐水平的已知调节因子)的影响；因此，营养性佝偻病和骨软化症中的血清磷酸盐可以是正常的、低的，有时也是高的，特别是在具有更严重的低钙血症的患者中。根据定义，在所有形式的低磷佝偻病和骨软化症中，血清磷酸盐水平低于2.5mg/dL。尽管根据定义，所有患有营养性佝偻病和骨软化症的患者都具有低25-羟基维生素D水平(通常10ng/mL)，但并非所有25-羟基维生素D水平低的患者都必然会发展成佝偻病或骨软化症。这一区别在计划治疗时很重要，强调了不要将低血清25-羟基维生素D水平等同于骨软化症，并应避免经常被误用的短语“生化性骨软化症”。缺钙性佝偻病中，血清25-羟基维生素D要么正常，要么略有减少，但程度不如维生素D缺乏性佝偻病和骨软化症。25-羟基维生素D加速分解为更具极性和生物活性的1，25-二羟基维生素D或其惰性代谢物，导致血清25-羟基维生素D水平降低，有时称为条件性（conditional）或强制性（obligatory）维生素D不足。1，25-二羟基维生素的血清水平取决于营养性佝偻病和骨软化症的发展阶段、其前体(25-羟基维生素D)的可用性以及甲状旁腺素升高的程度；因此，1，25-二羟基维生素D的血清水平可以是高的、正常的或低的。相比之下，在低磷酸盐血症性佝偻病和骨软化症中，血清1，25-二羟基维生素D的水平是低的，但并非总是如此。在营养缺乏(维生素D和钙)性佝偻病和骨软化症中，PTH的血清水平总是升高，并且在低磷酸盐血症性疾病中该水平是正常的，而不管其发病机理如何，除非维生素D缺乏也存在。然而，在长期口服磷酸盐补充剂治疗的低磷酸盐血症性佝偻病和骨软化症患者中，血清PTH水平随着时间的推移逐渐升高，并且在一些患者中甚至可能发展为需要手术治疗的高钙甲状旁腺功能亢进症。图3给出了基于怀疑患有佝偻病和骨软化症的患者的生化异常的建议临床流程。
图3在评估疑似佝偻病和/或骨软化症患者时
基于生化异常的建议临床流程
分析指标:Ca，血清钙；P，血清磷酸盐；25-D，血清25-羟基维生素D；1，25-D，1，25-二羟基维生素D；PTH，甲状旁腺激素；TmP/GFR，磷酸盐重吸收/肾小球滤过率的管状最大值；HVOI，维生素缺乏症D骨病一期；TRP，磷酸盐的小管重吸收；AA，氨基酸分析；HCO3，尿碳酸氢盐排泄；Glu，尿糖。疾病:VDD，维生素D缺乏症；VDDR，维生素D依赖型佝偻病；XLH，X连锁低磷酸盐血症性佝偻病和骨软化症；TIO，肿瘤诱导的骨软化；HHRH，遗传性低磷佝偻病伴高钙尿症。放射学成像特征
营养性佝偻病和骨软化症的主要放射学表现是在常规X射线(现在在数字图像上更好地定义)上可辨别的骨结构变化、X射线上表观骨密度的普遍降低、脊椎畸形(图4)和假骨折(或Looser区；见图2)。由于甲状旁腺激素介导的皮质内骨吸收，长骨皮质普遍变薄可能是最早的放射学表现。骨膜下骨吸收(最好见于中节指骨、掌骨和跖骨的放射面)和褐色肿瘤(囊性纤维性骨炎；见图2)，见于严重甲状旁腺功能亢进的晚期病例。尽管维生素D治疗后这些骨骼异常可能会得到解决，但皮质变薄仍然是永久性的，并增加患者余生骨折的风险。对称双凹椎骨，称为鳕鱼（codfish）椎骨，因为它们类似于鳕鱼的椎骨，几乎涉及所有椎骨。椎间隙的“鱼嘴”外观是脊柱的另一个结构变化，是软椎骨屈服于椎间盘压力的结果(见图4)。骨软化症中脊柱的特征性外观与骨质疏松症患者中随机出现的前楔形或压缩的不对称脊柱畸形形成鲜明对比(见图4B)；当出现时，棘突的鳕鱼椎骨样外观实际上是骨软化症的诊断(见图4)。双能X线骨密度仪显示，X光片上骨骼密度普遍明显下降，表现为骨密度降低。Looser区或假骨折是透光带(2-5毫米宽)，垂直于骨或骨膜的长轴，通常两侧对称，边缘硬化(Milkman综合征)；更常见于肋骨、耻骨支和肩胛骨的外缘(见图2)，少见的情况下也可出现于股骨近端的下内侧区域和长骨干的内侧。然而，不全骨折/insufficiencyfractures，有时不恰当地称为假骨折，可见于骨佩吉特/Paget病、低磷酸盐血症、纤维发育不良和不典型股骨骨折长期双膦酸盐治疗中，但通常发生(或开始)在长骨的外侧皮质。不全骨折和假骨折都可以穿过骨干发展成完全骨折。Looser区或假骨折是由营养动脉搏动引起的骨侵蚀引起的，这解释了其特定内侧皮质位置，并代表了不可愈合的应力性骨折的不足类型。
图4(A)所有椎骨的典型对称双凹畸形，有时被称为鳕鱼椎骨，因为其类似于鱼的椎骨。如果存在，支持骨软化症诊断，可以是所有类型骨软化的表现。图4(B)骨质疏松症的绝经后妇女中典型的随机骨质疏松楔形和压缩畸形。全身骨骼放射性核素摄取的普遍增加，被称为超级显像（superscan），是与骨转换增加相关的疾病的特异性表现，但在骨软化症中更为常见。典型地，在没有假骨折的情况下没有不连续的局部异常，并且在没有肾功能障碍的情况下，肾脏中的放射性核素摄取是微弱的或不存在的，因为大部分同位素保留在骨骼中并且很少可用于肾脏排泄(图5)。当出现时，较松散的区域被视为核成像的“热点”(见图5)。除少数例外，在各种类型的佝偻病和骨软化症中，大多数放射学特征是相似的。在XLH，没有长骨的皮质变薄，事实上，皮质变厚是普遍现象，而不是例外。同样，肌腱端病/enthesopathy只在XLH出现，但其发生的潜在机制尚不清楚。在大多数获得性低磷酸盐血症性骨软化症(肿瘤和药物诱导的或肾小管缺陷)中，可以看到皮质变薄和骨密度降低，考虑到2°HPT不是遗传性或获得性低磷酸盐血症性疾病的特征，这很可能是年龄相关性骨丢失的结果。椎骨终板硬化的水平带在椎体中部相对透明(Rugger-Jersey脊柱，因其外观类似橄榄球运动员的球衣而得名)，有时可在肾小管性酸中毒引起的骨软化症中观察到，但这是肾性骨营养不良的一个更典型的特征。
图5骨软化症患者的特征性骨扫描
注意整个骨骼的核素摄取增加，肾脏的摄取很少或没有，因为核素都保留在高度重塑的骨骼中。还可以看到由于假性骨折，肋骨(左)出现多个双侧对称摄取，通常与转移性疾病混淆。骨密度
通过双能X线吸收仪评估的骨密度在所有相关部位(腰椎、近侧髋关节和前臂)都有所降低，通常在前臂皮质骨丰富的部位有更大的缺损。相比之下，在患有XLH骨软化症的成人中，腰椎的骨密度要么正常，要么甚至增加。肿瘤诱导的骨软化症中较低的骨密度更可能与年龄有关。尽管不同类型的骨软化症的骨密度缺陷模式不同，但这些发现对于区分骨软化症和骨质疏松症既不敏感也不特异。因此，体内四环素标记的骨组织形态计量学是最终确定疑似病例中骨软化症诊断的金标准方法
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